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氯吡格雷的臨床意義
日期：2025-11-20 18:17
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摘要：
在冠狀動脈介入**和**洗脫支架廣泛應(yīng)用的今天，抗血小板**已經(jīng)成為冠狀動脈粥樣硬化性****的基石。氯吡格雷作為一種新型噻吩吡啶類**，能選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集，同時阻斷激活后的級聯(lián)放大效應(yīng)，起效迅速，**性高。
1 氯吡格雷抵抗的定義
1.1 氯吡格雷的臨床應(yīng)用
在COMMIT研究中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用組與阿司匹林單用組對比，使ST抬高心肌梗死患者的30天死亡的相對危險性下降7％，死亡，再梗或腦卒中相對危險性下降9％，卻并未顯著增加主要出血事件和顱內(nèi)出血風險 [1] 。CURE研究 [2,3] 中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用組與阿司匹林單用組對比，使不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心梗患者的死亡和心梗的相對風險降低77％，但并未顯著增加致死性出血事件的發(fā)生。PCI—CURE研究入選2658例非ST段抬高的急性冠脈綜合癥病人，結(jié)果顯示，其死亡，心肌梗死以及急診靶血管血運重建的相對危險性下降31％，且不明顯增加主要出血風險，獲益明顯高于阿司匹林單用組（P＝0.002） [4] 。CREDO研究 [5] 證實，在擇期PCI患者中，長期進行氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林的雙重抗血小板**策略使死亡、心肌梗死和腦卒中發(fā)生率下降26．9％，這不僅支持CURE試驗的發(fā)現(xiàn)，同時把長期聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林的適應(yīng)癥擴展到病情穩(wěn)定和較高心血管事件風險的人群。CLARITY [6] 研究表明，在急性ST段抬高心肌梗塞患者溶栓后，氯吡格雷加阿司匹林雙重抗血小板**使冠狀動脈閉塞，死亡或心梗危險性降低36％。每日75mg維持量，使30天臨床事件發(fā)生率下降20％。對此類患者行介入**時，術(shù)后30天雙重抗血小板**組，死亡，心梗，卒中的相對危險性下降46％。上述研究奠定了雙重抗血小板**(阿司匹林和氯吡格雷)在不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死中應(yīng)用的基礎(chǔ)，目前已經(jīng)成為PCI術(shù)后以及急性心肌梗死的標準化**方案。
1.2 定義
隨著氯吡格雷應(yīng)用經(jīng)驗的積累，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對氯吡格雷的反應(yīng)不同，有些患者在應(yīng)用氯吡格雷時不能達到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成等**心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無應(yīng)答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。然而，目前對氯吡格雷抵抗的定義大多都是經(jīng)驗性的，尚缺乏明確且被普遍接受的定義，其臨床意義及解決的途徑也存在商榷。目前較為公認的定義是，首先是臨床定義的氯吡格雷抵抗，是指醫(yī)生按指南要求給予患者標準劑量的氯吡格雷**，且患者依從性良好，但患者仍然發(fā)生心腦血管事件。也有學者稱之為**失敗（Failure of therapy）。其次是實驗室方面的定義，目前借鑒阿司匹林抵抗的定義方法，利用諸如光學比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測儀、血栓彈力圖等儀器對血小板聚集功能進行檢測，評估氯吡格雷抗血小板凝集的效果，進而給出定義。Muller定義 [7] ：氯吡格雷600mg負荷劑量4h后對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較基線值降低10％為無反應(yīng)，降低為10％～29％為半反應(yīng)，超過30％為正常值。據(jù)此定義，以5 umol／L ADP刺激時，氯吡格雷抵抗和半反應(yīng)的發(fā)生率分別為5％和9％ ；以20 umol／L ADP刺激時，氯吡格雷抵抗和半反應(yīng)的發(fā)生率分別為ll％和26％。Gurbel定義 [8] ：使用5umol／L的ADP作激動劑，基線值與使用氯吡格雷后*大血小板聚集率的差值＜10％定義為氯吡格雷抵抗。Barragan定義 [9] ：在**的任何時間內(nèi)血小板活性均較高（＞50％）。雖然各方報道的數(shù)據(jù)不同，使用儀器也有差別，但目前應(yīng)用*多、較為公認的定義是，在光學比濁法的測定方法下，應(yīng)用氯吡格雷后達到的*大血小板聚集的抑制率與用藥前的基線值相差＜10％。
2 氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制
氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制目前尚不清楚，主要與遺傳多態(tài)性，臨床因素和**相互作用三方面有關(guān)。Nguyen將可能的影響因素大致分為外在和內(nèi)在兩類。前者主要是指氯吡格雷生物學效應(yīng)的降低，患者依從性差、氯吡格雷劑量不足、與CYP3A4有關(guān)的**間相互作用等；內(nèi)在機制包括遺傳變異性，如P2Y 受體和CYP3As基因多態(tài)性、ADP釋放增加、其他血小板激活通路等 [10] 。
2.1 臨床因素
心絞痛越不穩(wěn)定者和分級程度越高者對氯吡格雷的抗血小板作用的效果越差：Soffter等的研究 [11] 顯示，同樣服用等劑量的氯吡格雷后，穩(wěn)定型心絞痛或Brawnwald l級不穩(wěn)定型心絞痛的患者與Brawnwald 2級、3級不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，對20umol／LADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制，前者要強于后者。阜外醫(yī)院的資料顯示 [12] （尚未發(fā)表），在接受PCI**的穩(wěn)定性冠心病患者中，合并危險因素越多，其氯吡格雷抵抗的發(fā)生率也就越高。Guebel等 [8] 的研究中表明，擇期行冠狀動脈內(nèi)支架置入術(shù)的患者，標準氯吡格雷**方案對血小板的抑制程度和**前的血小板活性呈負相關(guān)：血小板活性越強，抑制程度越差。
2.2 遺傳因素
基因的多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗的*重要的因素。常見的基因的多態(tài)性有P2Y受體基因異常，Lau等 [13] 認為個體之間CYP3A4活性不同亦是影響氯吡格雷療效的一個因素，服用氯吡格雷前CYP3A4的活性與血小板的聚集度無關(guān)，服藥后二者之間便存有一種明顯的負相關(guān)關(guān)系(r＝－0.6，P＝0.003)。另有研究顯示血小板糖蛋白(GP) II b／IIIa基因多態(tài)性與血小板聚集反應(yīng)性有關(guān)：Di Castelnuovo等 [14] 發(fā)現(xiàn)具有GPIIIa的PLA 基因型的患者對氯吡格雷呈低反應(yīng)性。另有研究表示糖蛋白GpIa可以增加血小板的高反應(yīng)性，作為一個獨立的危險因素，對抗血小板凝集功能產(chǎn)生影響。
2.3 **一**相互作用
氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需經(jīng)過肝臟內(nèi)細胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成為有活性的抗血小板物質(zhì)。由于CYP3A4是多種**代謝的關(guān)鍵酶，包括紅霉素、幾種他汀類**等，這些**合用會產(chǎn)生CYP3A的競爭性抑制，使氯吡格雷活性產(chǎn)物濃度下降,抗血小板作用減弱。相反，某些肝酶誘導(dǎo)劑，如利福平等可增加氯吡格雷活性產(chǎn)物的濃度，從而增強抗血小板效果。 Lau等 [13] 首先報道：阿托伐他汀可減弱氯吡格雷抗血小板效力，且這一減弱作用呈劑量依賴性，而普伐他汀則無影響.但另有研究卻不支持該報道.阿司匹林和肝素均不改變氯吡格雷對由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷可增強阿司匹林對膠原誘導(dǎo)血小板聚集的抑制效果。研究未發(fā)現(xiàn)華法令與氯吡格雷之間的相互作用。
2.4 其他因素
引起氯吡格雷抵抗的其他因素包括ADP釋放增加，兒茶酚胺等其他途徑導(dǎo)致血小板激活增加,血小板對膠原纖維的高反應(yīng)性，血小板產(chǎn)生增多及更新加快等。Jaremo 等也報道了氯吡格雷療效的個體差異性，并認為飲食不改變氯吡格雷的生物利用度，但患者的禁食狀況可能和這種個體差異性有關(guān)。氯吡格雷反應(yīng)的個體差異性還可能與腸道吸收的差異，糖尿病等有關(guān)。Feher研究 [15] 顯示，氯吡格雷抵抗在超重者發(fā)生率高，故氯吡格雷用量應(yīng)隨體重不同而有所增減。此外，高血小板活性、高血栓負荷、糖尿病及胰島素抵抗均可影響氯吡格雷的抗血小板作用，這些患者的氯吡格雷抵抗發(fā)生率也較高。Matezky 等 [16] 做的一個小樣本量的研究發(fā)現(xiàn)吸煙可能會增加氯吡格雷的抗血小板效果。這可能與香煙中的多環(huán)芳香烴可以激活CYP同功酶有關(guān)。
阜外醫(yī)院的注冊資料顯示，在發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者中，糖尿病和吸煙患者的比例較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。
3 氯吡格雷抵抗的發(fā)生率和臨床意義
3.1 發(fā)生率
氯吡格雷抵抗的發(fā)生率各方報道不一，從4.2％到31％不等，除可能與檢測方法不同外，調(diào)查人群的不同也是影響因素之一。Muller等 [7] 對105例PCI患者的調(diào)查顯示，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率是11％；Matetzky等[16]報道的發(fā)生率是25％；Serebruany等 [17] 報道的是4.2％；Barragan等 [9] 報道的是31％；阜外醫(yī)院對103例擇期PCI患者的調(diào)查顯示，其發(fā)生率約在22％。
3.2 臨床意義
Matetzky等[ 16] **探討氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在臨床實踐中的意義。在60例進行PCI的ST段抬高型心梗病人，根據(jù)氯吡格雷對病人血小板凝集度的抑制程度由弱至強分為4級，結(jié)果顯示第1級中，40％的患者在6個月隨訪中發(fā)生心血管事件，而第2級僅1例患者發(fā)生心血管事件，3、4級無患者發(fā)生心血管事件。Serebruany等 [17] 對健康志愿者和冠脈支架術(shù)后患者的研究結(jié)果顯示：氯吡格雷對ADP誘導(dǎo)的血小板抑制呈正態(tài)分布。4.2％為低反應(yīng)，4.8％呈高反應(yīng)；氯吡格雷低反應(yīng)患者的血栓事件風險較高反應(yīng)患者為高。Geisler T的研究 [18] 顯示氯吡格雷低反應(yīng)性的患者發(fā)生心血管事件和死亡率上升（22.7％vs. 5.6％; P＝0.004）。氯吡格雷抵抗的患者代表一組高危患者，具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴重缺血的終點事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗也是導(dǎo)致PCI術(shù)后發(fā)生急性或亞急性支架內(nèi)血栓的重要原因之一。而近期阜外醫(yī)院的注冊資料顯示，氯吡格雷抵抗者的負性心血管事件的發(fā)生率較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。
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